Biochemical Mechanisms of Drug Toxicity

Toksisitas obat merupakan efek obat yang berhubungan dengan kelebihan dosis obat. Mekanisme dari toksisitas obat sendiri dapat menimbulkan efek samping obat. Efek samping ini muncul bisa berasal dari khasiat utama yang timbul karena sifat farmakologi obat atau interaksi dengan obat lain.

Ada dua type efek samping obat yaitu type A dan type B. Efek samping Type A dapat diperkirakan berdasarkan efek farmakologi, sedang type B tidak berhubungan dengan efek farmakologi. Efek samping type B ini dapat berupa alergi obat atau reaksi hypersensitifitas.

Reaksi efek samping obat muncul karena reaktifitas dari obat induk atau metabolit aktif  secara farmakologi terikat pada suatu reseptor spesifik. Kebanyakan kasus yang muncul, efek samping type B ini tidak tergantung dosis.

Arti Penting Memahami Mekanisme Efek Toksik Obat

• Pemberian obat dengan dosis rendah tapi memiliki efektifitas yang tinggi.
• Memberikan obat lain yg mampu mencegah aktifitas atau pembentukkan metabolit aktif.
• Memberikan senyawa lain yang mampu mendukung mekanisme detoksifikasi oleh senyawa endogen yang berasal dari dalam tubuh.

Drug-Induced Methemoglobinemia

• Brodie and Axelrodon memberikan efek metabolisme cetanilide sehingga menimbulkan  peningkatan kadar methemoglobin setelah pemberian acetanilide sejalan dengan kadar anilline.

• 
  
  Phenylhydroxylamine terlibat dalam pembentukkan methemoglobin.

 

• 
  
  Secara alami, methemoglobin dibentuk secara konstan dalam eritrosit normal. Pada proses pengikatan oksigen, oxihemoglobin diubah menjadi komplek superoxoferriheme (Fe3+O•−2 ).
• 
  
  Walaupun jaringan melepaskan cadangan oksigen ke bentuk ferro, beberapa oksigen terlepas/terputus kembali dari hemoglobin sebagai superoksida (O•−2), hal ini akan membuat hemoglobin mengalami oksidasi membentuk ferri metemoglobin.

• 
  
  Pembentukkan metemoglobin secara spontan diatasi oleh reduksi enzimatik, inti besi hemme menjadi bentuk ferro

• Hanya < 1% dari total hemoglobin  metemoglobin.

• Penyebab lain yang mengakibatkan terjadinya methemoglobinemia adalah kekurangan NADH-dependent cytochrome b5 methemoglobin reductase (NADH-diaphorase).

Beberapa obat-obatan yang mengakibatkan methemoglobinemia



Role of Covalent Binding in Drug Toxicity

Metabolisme obat akan perubahan sehingga menjadi bentuk lain yang bersifat inaktif, senyawa non toksik atau senyawa metabolit reaktif. Metabolit reaktif ini membuat reaksi toksik dengan cara membentuk ikatan kovalen dengan berbagai makromolekul.

Selain itu, metabolit reaktif juga dapat diinaktifkan oleh tahapan metabolisme selanjutnya dan kemudian dieksresikan, atau dengan diikat oleh senyawa penangkap endogen (scavenger molecul) seperti glutatione.

Dengan pengecualian beberapa obat antikanker, senyawa yang mempunyai efek toksik langsung pada jaringan kemudian dieliminasi pada proses pengembangan obat.

Metabolit reaktif pada prinsipnya membentuk ikatan kovalen yang selanjutnya efek toksik.

Sebenarnya kesetimbangan antara pembentukkan metabolit reaktif dengan eliminasi yang mungkin sangat dipengaruhi oleh faktor genetik atau dikacaukan oleh adanya penyakit, faktor lingkungan atau senyawa kontaminan ketika sedang menjalani terapi dengan kehadiran obat lain.

Drug-Induced Liver Toxicity

Hati/liver memainkan peranan penting dalam metabolisme obat sehingga menjadi hal yang tidak mengherankan ketika banyak obat yang diubah menjadi senyawa yang mengakibatkan kerusakkan hati. Namun demikian pada kenyataanya, kerusakan hati merupakan salah satu alasan keamanan yang pada akhirnya mempunyai maksud untuk pengakhiran uji klinik selama pengembangan obat dan untuk menarik obat yang telah dipasarkan.

Hepatotoxic Reactions Resulting fromCovalent Binding of Reactive Metabolites

Brodie and his co-workers (1971)

• Memberikan 14C-labeled bromobenzene pada tikus yang pada akhirnya dapat ditarik kesimpulan senyawa radioaktif ini banyak terdapat pada centrilobular hepatocytes / pada daerah yang terdapat kerusakkan hati.
• Pencucian jaringan menggunakan pelarut menyebabkan senyawa radioaktif tidak dapat dihilangkan.
• Pengikatan belum terjadi pada bromobenzene ditambahkan pada potongan jaringan secara invitro, akan tetapi pengikatan baru terjadi secara invivo.
• Terjadi peningkatan jumlah pengikatan (tikus yang dipre-treatment dengan pemberian phenobarbital; dan berkurang pada tikus dipre-treatment dengan SKF-525A yaitu inhibitor enzim dalam metabolisme obat.
• Kesimpulannya bahwa  bromobenzene telah mengalami perubahan bentuk menjadi senyawa metabolit aktif arene oxide yang merupakan senyawa hepatotoksik.
  Penelitian selanjutnya mengenai enzim yang telibat dalam detoksifikasi dan glutation memainkan peranan penting dalam menghilangkan senyawa arene oxide ini sebelum senyawa ini bereaksi lebih lanjut dengan membentuk ikatan kovalen pada makromolekul hati.