Mechanism of Drug Interactions

Interactions Affecting Drug Absorption

• Mengakibatkan perubahan kecepatan absorpsi dan jumlah senyawa yg diabsorpsi atau kombinasi dari keduanya.
• Bukan merupakan masalah klinik yang penting, selama pengurangan atau penambahan jumlah yang diabsorpsi tidak terlalu banyak.
• Secara umum, jika perubahan jumlah yang diabsorpsi melebihi 20% akan mengakibatkan perubahan efek klinik yang signifikan.
• Penundaan onset dari efek terapi obat.
• Jumlah obat yang diabsorpsi bisa dipengaruhi oleh perubahan waktu transit obat di dalam saluran pencernaan, pH sal. Pencernaan, enzim Sit. P-450 (CYP) GI, dan akitifitas protein carrier (transporter), pembentukan senyawa khelat di dalam usus halus.

Perubahan terhadap absorpsi karena obat yang mampu mempengaruhi motilitas GI :

• Walaupun tidak ada perubahan dalam hal clearence cyclosporin, rata-rata AUC kons Vs. waktu dan Cmaks siklosporin (immunosupresan) meningkat 22 dan 46 % secara berturut-turut, ketika diberikan bersama dengan metoclopramide pada 14 pasien yang mengalami cangkok ginjal.
• Waktu untuk mencapai Cmax (Tmax) juga menurun secara signifikan pada penggunaan kombinasi obat ini.

Perubahan terhadap absorpsi karena obat yang  mampu mempengaruhi pH Saluran pencernaan :

• Atazanavir dan antifungi gol.azole (khususnya itraconazole and ketoconazole), membutuhkan lingkungan asam untuk mencapai absorpsi yang baik. Oleh karena itu, pemakaian obat ini haruslah diberikan 2 jam sebelum atau satu jam setelah pemberian antasida.
• Demikian juga dengan pemberian proton-pump inhibitors and H2-receptor antagonists secara signifikan mengurangi absorpsi dan konsentrasi dlm plasma obat ini.

Perubahan terhadap absorpsi karena senyawa penghelat

• Antibiotik golongan Quinolone akan membentuk khelat dengan keberadaan senyawa yang mengandung magnesium, aluminum, calcium, dan besi, secara signifikan akan mengurangi absorpsi quinolon.
• •Absorpsi Ciprofloxacin menunjukkan penurunan sebesar  50–75% ketika diberikan bersamaan dengan tablet aluminum hydroxide atau calcium carbonate.
• •Selain itu, telah lama diketahui bahwa tetracycline akan membentuk kompleks dengan antacida and besi dala usus.
• •Adsorbents,seperti “cholesterol-lowering anionic exchange resin” (cholestyramine), mampu mengikat banyak obat ketika diberikan secara bersamaan.

Obat yang dapat mempengaruhi flora usus akan berpengaruh terhadap absorpsi obat

Kegagalan efek oral contraceptive (COC) disebabkan oleh pemberian antibiotik tertentu. Mekanisme hilangnya efek COC adalah berkurangnya jumlah COC pada saat siklus enterohepatik yang dikarenakan oleh tidak terjadinya reaksi hidrolisis oleh mikroflora usus.

 

Interactions Affecting Drug Distributuion

Secara teoritis, obat yang terikat protein tinggi (>90%) mungkin akan terlepas dari ikatannya karena didesak oleh senyawa obat lain yang mempunyai affinitas lebih tinggi pada sisi ikatan dengan protein, yang kemudian akan meningkatan kecepatan distribusinya.
Namun demikian, pada kenyataannya, sangat sedikit sekali interaksi pada ikatan protein plasma yang mampu mengakibatkan efek klinik yang signifikan. (sebagai contoh : sulfonamid dan tolbutamid).
Peningkatan sementara dalam bentuk tak terikat mungkin akan menjadi masalah pada obat-obatan yang mempunyai vol distribusi rendah, indeks terapi yang sempit atau yang mempunyai waktu paruh eliminasi panjang.

Interactions Affecting Drug Metabolism

Metabolisme obat terdiri dari 2 jalur utama dari proses biokimia yang berbeda, yaitu metabolisme fase I dan fase II.
Sedangkan pengaruh terhadap “CYP-mediated metabolism” adalah mekanisme utama dari interaksi dua obat satu sama lainnya.
Interaksi ini diakibatkan oleh pemacuan biosintesis atau penghambatan akitifitas enzim yang terlibat dalam metabolisme fase I.



Selected Cytochrome P 450 Substes

Enzyme Inhibition

• Merupakan mekanisme utama dari interaksi obat pada fase metabolisme yang mampu mengakibatkan pengaruh klinik yg signifikan.
• Inhibisi enzim menurunkan kecepatan metabolisme obat, yang kemudian dapat meningkatkan jumlah obat dalam tubuh yang berdampak terjadinya akumulasi dan berpotensi mengakibatkan efek toksik.
• Bersifat reversibel - irreversibel.
• Penghambatan Reversibel dapat dikelompokkan pada mekanisme inhibisi kompetitif, noncompetitif, atau uncompetitif.
• Penghambatan enzim secara kompetitif ditandai dengan terjadinya kompetisi antara substrat dan inhibitor pada sisi aktif enzim yang sama.
• Penghambatan enzim secara nonkompetitif tidak dapat diatasi dengan peningkatan konsentrasi substrat.
• Pada inhibisi noncompetitive, inhibitor terikat pada bagian lain dari enzim, yang dapat mengakibatkan komplek enzim substrat tidak dapat menghasilkan produk hasil metabolisme.
• Penghambatan secara uncompetitive terjadi ketika inhibitor terikat pada sisi aktif komplek enzim substrat yang belum jenuh (jarang terjadi).
• Pada irreversible inhibition, ”bentuk intermediate” dari ikatan adalah berupa ikatan kovalen dengan CYP protein atau pada komponen heme, yang dapat mengakibatkan inaktifasi yg bersifat permanen.
• Contoh dari irreversible inhibitors adalah antibiotik macrolide (erythromycin and troleandomycin), yang dapat menghambat secara irreversibel CYP3A4 dengan membentuk komplek inhibitor-metabolit yg sangat stabil.

Enzyme Induction

• Induksi biosintesis enzim akan meningkatakan clearence (intestinal dan heppar) dari obat yang dimetabolisme oleh enzim yang dipacu, yang selanjutnya akan mepengaruhi konsentrasi dalam plasma.
• Pada banyak kasus, peningkatan biosintesis enzim diakibatkan oleh peningkatan transkripsi genetik dari enzim yang dipacu melalui aktifasi nuclear reseptor.
• Rifampin sering digunakan sebagai model/prototype dalam penelitian interaksi obat, terutama untuk obat-obat yang dimetabolisme oleh CYP3A4, yang kemudian untuk diamati profil metabolismenya.
• Contoh efek klinik signifikan yang dihasilkan oleh interaksi obat akibat peacuan enzim ini adalah resiko kegagalan terapi dan berkembangnya resistensi virus pada pasien HIV yang diterapi dengan protease inhibitor (ritonavir/CYP3A4 substrate) dan efavirenz (CYP3A4 inducer) tanpa penyesuaian dosis.

Profil Kurva Kadar Obat Dalam Darah karena Pengaruh Induksi dan Inhibisi Enzim

Interactions Affecting Drug Excretion

• Parameter farmakokinetik dari obat yang berhubungan dengan eksresi ginjal, akan terpengaruh oleh perubahan sistem transport (carrier), pH urin dan aliran darah ginjal.
• Perubahan pH akan mempengaruhi derajat ionisasi asam lemah dan rasio betuk terionkan/tak terionkan dari obat, yang kemudian akan berpengaruh pada difusi pasif pada saat proses reabsorsi.
• Perubahan pH urin juga telah dimanfaatkan untuk meningkatkan eksresi obat pada kasus keracunan atau overdosis phenobarbital dan senyawa salisilat.